1. 연구의 필요성

조혈모세포이식(Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)은 고용량의 골수 억제 치료(전처치)를 시행한 후 조혈모세포를 주입하여 골수기능을 회복시키는 치료방법으로[1], 백혈병이나 악성림프종과 같은 난치성 혈액암 등에 주로 이용되었으나 최근에는 다른 악성종양이나 자가면역질환과 선천성 대사 이상증까지 그 적응증이 확대되었다[2]. HSCT는 공여자와 수혜자의 관계에 따라 자가와 동종, 혈연과 비혈연으로 나뉘며 이식원에 따라 골수, 말초혈, 제대혈로 구분된다[2, 3]. 전처치(conditioning)는 주로 전신방사선조사와 cyclophosphamide나 busulfan과 같은 알킬화제(alkylating agents)를 사용한다[1].

치료 기술의 발전에도 불구하고 HSCT의 가장 큰 문제점은 이식과 관련된 합병증과 이로 인한 비용의 증가이다. Jones 등[4]은 병원 내 사망률은 5% 이내로 드물지만 8,891명의 동종 HSCT 후 약 50%의 환자가 합병증으로 입원했고, 이는 주로 감염성 합병증(60%)과 전처치로 인한 구강 점막염(40%) 때문이라고 보고하였다. 구강 점막은 항암치료 중 항암제 독성에 가장 영향을 받는 곳이며[5], 구강은 쉽게 육안으로도 그 상태를 파악할 수 있어 항암제의 소화기계 점막에 대한 독성을 평가하는데 주로 사용된다[6]. HSCT에서 구강 점막염은 환자의 영양섭취 장애를 야기하며, 이차적인 전신감염의 위험 증가 및 사망 등 환자의 예후와 직결되는 문제를 초래한다[4, 7]. 또한, 홍반과 궤양, 통증 등의 증상은 환자의 기능적 상태를 저하시키고 우울이나 불안을 가중시켜 치료의 지연이나 변경, 재원기간이 늘어나게 되어 이식 환자의 삶의 질을 저하시킨다[8]. 구강 점막염이 발생하면 효과적인 방법이 없어 부드러운 칫솔질이나 구강 함수, 의치 관리 등의 지지 간호와 증상 완화에 의존한다[9].

구강 얼음요법은 항암제 주입 시 구강 점막 내의 혈관수축을 유발하여 점막에 도달하는 혈액을 감소시켜 조직에 전달되는 항암제의 양을 최소화하는 예방법이다[10]. 이는 매우 안전하며 비용도 거의 들지 않아 활용하기 쉬운 간호중재이다. 국내에서도 구강 얼음요법이 1997년 비교적 일찍 소개된 바 있으나[11] 이보다는 구강 점막염이 발생된 후 함수제의 효과 및 프로토콜 적용 등의 증상완화요법에 대한 활용과 연구가 더 활발히 진행되어 왔다[12, 13].

사실 국제적인 NCCN 진료지침(National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology, NCCN Guidelines®) [14]과 MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) Clinical Practice Guidelines for Oral and Gastrointestinal Mucositis [9]에서 22개의 문헌들을 통해 구강 얼음요법을 구강 점막염 예방을 위한 중재법으로 사용토록 권고하고 있다. MASCC/ISOO 진료 지침에 기본 틀을 제공한 체계적 문헌고찰 연구는 2013년 Peterson 등의 연구[15]부터 연속적으로 발표된 2015년 코크란 연합의 Riley 등의 연구[16]와 Wang 등의 연구[17] 등이다. 그러나 동 지침은 5-fluorourasil 투여 시의 구강 얼음요법 적용은 level II의 근거수준으로 다소 강하게 권고하고 있으나 HSCT의 전처치로서 멜파란(melphalan) 등의 고용량 항암제 투여에 대해서는 level III의 근거수준(level of evidence)으로 그 사용을 제안하고 있다. 참고로 진료지침의 권고안에 대한 근거수준은 총 5단계로 구분된다. Level I은 메타분석이나 잘 설계된 무작위 대조군 실험연구(Randomized Controlled Trials, RCTs)로부터 얻어진 근거로 임상실무에서 그 사용을 강력히 권고한다. Level II는 잘 설계된 한 개 이상의 RCTs로 얻은 높은 근거이며, level III의 근거수준은 non-RCTs나 코호트 연구 및 환자-대조군 연구에서 얻어진 결과이다. Level IV와 V는 비실험설계 연구나 사례보고에서 얻은 낮은 근거이다. 따라서 level III의 권고안은 편익(benefit)은 명백하지 않지만 간호실무에서 그 활용을 고려할 수 있는 정도이다.

HSCT의 전처치에서 구강 얼음요법의 근거수준이 낮은 이유는 non-RCTs와 사례연구들이 포함되어 있고, 근거수준이 높은 RCTs에서의 결과보다 근거수준이 낮은 non-RCTs에서 구강 점막염 개선을 더 크게 보고하는 등 문헌들간 이질성이 있었기 때문이다. 1983년 국내에서 최초 동종 HSCT가 성공된 이후 40여개의 HSCT 센터에서 매년 2천 건 이상의 HSCT가 시행되고[18, 19], 점점 적용 범위가 확대되고 있다. 전통적으로 HSCT 전처치로 항암제 주입과정과 이후 합병증 관리는 적극적인 간호중재가 이루어지는 영역이다. 그러나 HSCT 간호중재에 연구[20]에서 간호사들이 수행하는 구강관리는 경험에 기반한다는 응답이 37%로 가장 높고, 공인된 간호지침을 적용하는 경우는 25%에 불과하다. 따라서 증대되는 HSCT 현황을 고려할 때 구강 점막염 예방을 위한 진료지침의 과학적 근거를 보완할 필요성이 있다고 판단된다. 2013년 이후 구강 얼음요법에 대한 RCTs 문헌들이 발표되었다.

이에 본 연구는 발표된 문헌들을 추가하고, 권고 도출의 근거가 명백한 RCTs만을 포함하여 HSCT 전처치 환자의 구강점막염 예방을 위해 실시한 구강 얼음요법의 효과를 평가함으로써 그 근거수준을 올리고자 하였으며, 이를 토대로 효율적 간호중재방안으로 구강얼음요법의 명확한 근거를 제시하고자 시도되었다.

2. 연구목적

본 연구의 목적은 HSCT 전처치 과정에서 시행한 구강 얼음요법이 구강 점막염 예방에 미치는 효과와 재원일수, 진통제 및 정맥영양요법(Total Parenteral Nutrition, TPN) 요구와 같은 임상적 효과를 분석하기 위함이다.

1. 연구설계

본 연구는 HSCT 전처치 과정에서 시행한 구강 얼음요법이 구강 점막염 발생에 미치는 효과를 검증한 RCTs에 대한 체계적 고찰 및 메타분석 연구이다.

2. 문헌 검색 전략

본 연구는 코크란 연합(Cochrane Collaboration)의 중재법에 대한 체계적 문헌고찰 핸드북[21]과 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 그룹의 체계적 문헌고찰 보고지침에 따라 수행되었다[22].

3. 문헌선택과 자료추출

4. 자료분석

통계분석은 코크란의 Review Manager (RevMan) 5.3 프로그램(Copenhagen, Denmark, 2014)을 이용하였다. 효과 추정치는 이분형 변수는 상대위험비(Rlative Risk, RR)로, 연속형 변수는 Weighted Mean Difference (WMD)와 Standardized Mean Difference (SMD) 및 95% 신뢰구간으로 기술하였다. 통계적 모델에 대한 일반적인 원칙은 문헌수가 적어 고정효과 모형을 기본으로 하였다. 이분형 자료는 Mantel-Haenszel 방법을, 연속형 변수는 역분산(general inverse variance estimation method) 방법을 이용하였다. 평균과 표본오차만 보고된 문헌은 RevMan 5.3 프로그램에 내장된 계산기를 활용하여 표준편차를 변환하였다. 또한, 중위값과 범위만 보고된 경우는 Hozo 등(2005) [23]이 제시한 공식에 따라 평균과 표준편차를 재계산하였다. 각 군간 효과 차이는 유의수준 5%에서 분석하였다. 문헌들간 이질성(heterogeneity)은 우선 숲그림(forest plot)를 통해 효과크기의 방향과 신뢰구간이 서로 겹치는지 확인하였다. 또한, Cochran의 Q-검정(Q statistics)과 Higgins의 I² 동질성 검사(Higgin's I² statistics)로 평가하였다. I²의 판단기준은 I²≤25%이면 낮은 이질성, 25%<I²≤75%는 중간 수준의 이질성, I²>75% 이상은 높은 이질성으로 해석하였다[24]. 연구결과 및 세부분석의 효과크기는 문헌의 수가 2개 이상인 경우만 산출하였다. 출판편견(publication bias)은 funnel plot을 통해 확인하였다.

1. 문헌 선택 결과

문헌검색원을 통해 총 465개 문헌이 검색되었다. 국외 DB에서 Ovid MEDLINE® 116개, Embase® 218개, Cochrane CENTRAL 55개, CINAHL Complete에서 70개 문헌이 검색되었다. 국내 DB에서는 KoreaMed와 기본간호학회지가 각각 2개, NDSL과 대한종양간호학회지에서 1개 문헌이 검색되었고 이외의 DB나 간호학회의 학술지에서는 문헌이 검색되지 않았다. 중복 검색된 문헌은 107개였다. 따라서 이를 제외한 358개 문헌을 토대로 선택 및 배제기준에 따라 우선 제목 및 초록을 검토하였고, 28개 문헌은 원문을 찾아 선별하였다. 최종적으로 7개 문헌이 선택되고, 351개(98.0%) 문헌이 배제되었다. 문헌 선택 과정은 흐름도로 제시하였다(Figure 1).

Figure 1
Flow diagram of study selection.

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2. 문헌의 질 평가 결과

최종 선택된 7편의 문헌의 질을 평가한 결과, 7개 영역을 모두 충족하는 문헌은 없었으나 편중의 위험이 높다고 평가된 문헌도 없었다. 이 과정은 저자들이 평가영역별 해석방법에 대한 사전 검토를 먼저 실시하고 평가하였기 때문에 그 결과는 모두 100% 일치하였다. 무작위 할당과정에서 1편[a7]을 제외한 모든 문헌에서 컴퓨터를 이용한 난수 생성방법과 밀봉된 봉투 등으로 무작위화와 배정순서 은폐가 시행되었다. 맹검은 2편[a2,a3]의 연구에서만 시행되었다. Askarifar 등[a2]의 연구에서는 참여자 눈가림이, Salvador 등[a3]의 연구에서는 연구자 눈가림이 시행되었고, 결과 평가자의 눈가림은 모든 연구에서 시행되지 않았다. 그러나 이는 연구 수행과정의 특성상 고용량 항암제를 투여받을 때 환자들은 격리되며 구강 점막염은 구강 얼음요법 시행 이후에 나타나고, 구강 점막염을 평가할 때 객관적으로 정의된 구강 점막염 사정도구를 이용하므로 참여자와 연구자 및 결과평가자에 대한 눈가림이 시행되지 않았더라도 연구결과에 영향을 미칠 것으로 해석하지 않았다. 또한, 중재 후 추적관찰 기간에서 20% 이상의 탈락률을 보인 경우는 없어 불완전한 결과자료로 인한 편중은 없다고 보았다(Figure 2).

Figure 2
The results of risk of bias.

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3. 선택된 문헌의 일반적 특성

선택된 7편 문헌의 총 대상자는 264명이었다. 선택된 문헌들은 스웨덴 3편, 미국, 이란, 이탈리아 및 캐나다가 각각 1편이었다. 스웨덴의 3편 문헌[a4–a6]은 Svanberg 등이 동일 환자군을 대상으로 발표하였으나 각 문헌에서 제시한 중재결과가 달라 모두 포함하였고, 다만 총 대상자 수는 중복 계산하지 않았다. 연구대상자들의 평균 연령은 모두 40~50대 범주였다.

이식 유형은 자가조혈모세포이식(Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT)이 3편[a1–a3], 말초혈액(peripheral blood) 조혈모세포이식이 1편[a7]이었고, Svanberg 등[a4–a6]의 연구에서는 자가와 동종 및 비혈연 골수이식이었다. 전처치에 사용된 항암요법은 멜파란 단독요법이 4편[a1–a3,a7]으로 가장 많았고, Svanberg등의 연구에서는 멜파란이나 BEAC(carmustine, etoposide, doxorubicin, and cyclophosphamide), fludarabin과 busulfan 병용요법 외에도 일부 환자에서는 TBI도 함께 시행되었다.

구강 점막염 정도(severity)의 측정은 모든 문헌에서 객관적인 사정도구로 측정되었다. World Health Organization scale for oral mucositis (WHO scale)이 3편[a2–a4]으로 가장 많았고, NCI scale (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events)이 2편[a1,a7], Oral Mucositis Assessment Score (OMAS)가 2편에서 사용되었다. 구강 얼음요법은 대부분 연구에서 항암제 투여 5분 전부터 시작되었고, 항암제 투여 방법과 투여 시간에 따라 약간씩 상이하지만 대부분 항암제가 투여되는 30~40분 동안 입 안에서 얼음이 녹기 전 지속적으로 제공되었다. 얼음은 환자의 입안에 상처를 주지 않도록 가장자리가 둥글게(rounded corners) 처리되거나 잘게 쪼갠 상태(crushed)로 제공되었다. 또한, 일부 연구[a2,a3]에서 일수에 따라 구강 점막염을 측정하였으나 해당 연구에서 가장 중증(maximum)으로 보고한 경우로 분석하였다(Table 1).

Table 1
Characteristics of Selected Studies

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4. 구강 얼음요법의 효과크기

5) 출판 편중

각 연구결과에 대한 Funnel plot 분석결과, 뚜렷한 비대칭을 보이는 출판 편중은 없었다(Figure 3).

Figure 3
The effect of oral cryotherapy and funnel plot.

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