Purpose
This review aimed to evaluate the effectiveness of exercise on Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy (CIPN).
Methods
The medical databases PubMed, EMBASE, and CINAHL, and several Korean databases were searched until December 2020. Additionally, a manual search was conducted. The risk of bias was assessed using the revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials. The Review Manager 5.3 version of the Cochrane Library was used to estimate effect size through meta-analysis.
Results
Nine studies were included. The most common types of exercise reported were yoga, combined aerobics and strength exercise, and combined strength and balance exercise; each was backed by two studies. Four randomized controlled trials were meta-analyzed, and five studies were synthesized qualitatively. A significant effect on CIPN was found using meta-analysis (standardized mean difference=-0.28, 95% confidence interval=-0.47~-0.09, p=.004). As a result of qualitative synthesis, groups that did exercises were reported to have significantly lessened CIPN symptoms than control groups in three studies. In one study, the exercise group showed significant reduction in CIPN symptoms. And in another, the exercise group was more relieved of CIPN symptoms than the control group, although the difference was not significant.
Conclusion
The results indicate that exercise should be part of the regimen for patients who are receiving or have completed neurotoxic chemotherapy, for relieving CIPN symptoms. However, these results should be interpreted cautiously, especially due to the limited number of studies and the small number of participants. Therefore, further well-designed studies with sufficient numbers of participants are required.
,1
and Da Hye Kim2
This review aimed to evaluate the effectiveness of exercise on Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy (CIPN).
The medical databases PubMed, EMBASE, and CINAHL, and several Korean databases were searched until December 2020. Additionally, a manual search was conducted. The risk of bias was assessed using the revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials. The Review Manager 5.3 version of the Cochrane Library was used to estimate effect size through meta-analysis.
Nine studies were included. The most common types of exercise reported were yoga, combined aerobics and strength exercise, and combined strength and balance exercise; each was backed by two studies. Four randomized controlled trials were meta-analyzed, and five studies were synthesized qualitatively. A significant effect on CIPN was found using meta-analysis (standardized mean difference=−0.28, 95% confidence interval=−0.47~−0.09, p=.004). As a result of qualitative synthesis, groups that did exercises were reported to have significantly lessened CIPN symptoms than control groups in three studies. In one study, the exercise group showed significant reduction in CIPN symptoms. And in another, the exercise group was more relieved of CIPN symptoms than the control group, although the difference was not significant.
The results indicate that exercise should be part of the regimen for patients who are receiving or have completed neurotoxic chemotherapy, for relieving CIPN symptoms. However, these results should be interpreted cautiously, especially due to the limited number of studies and the small number of participants. Therefore, further well-designed studies with sufficient numbers of participants are required.
항암화학요법(chemotherapy)은 암 환자에게 시행되는 전신적인 치료방법 중 하나이다[1]. 항암화학요법은 항암제가 세포분열이 활발하게 일어나는 암세포에 민감하게 반응한다는 특성을 이용하여 세포의 DNA 복제, 전사 및 번역과정을 막거나 핵산의 합성, 복제, 유사 및 세포분열을 방해하여 암세포를 파괴한다[2]. 하지만 대부분의 항암제는 암세포뿐만 아니라 빠르게 성장하는 정상 세포에도 영향을 미쳐[3] 암 환자들은 오심, 구토, 탈모, 식욕부진, 설사, 변비, 말초신경병증 등의 부작용을 호소한다[4, 5].
항암화학요법으로 인한 부작용 중 말초신경병증(Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy, CIPN)은 항암제로 인해 말초신경계의 감각신경, 운동신경, 자율신경 등에 염증, 손상 및 퇴화가 발생하여 나타나는 증상을 의미한다[6]. CIPN을 유발하는 항암제의 종류는 Platinum 계열(oxaliplatin, carboplatin, cisplatin), Taxane 계열(docetaxel, paclitaxel, taxol), Vinca alkaloid 계열(vincristine, vinorelbine, vinblastine),혈관형성억제제(antiangiogenesis agent; thalidomide, lenalidomide), bortezomib 등으로 알려져 있다[7]. 이러한 항암제의 독성은 축삭(axon)과 배근신경절(dorsal root ganglion)에 손상을 주기 때문에 말초신경계 부작용은 일차적으로 말단부에서 시작하여 중심부로 확산되는 특징이 있다[8].
CIPN이 발생하는 명확한 기전은 밝혀지지 않았지만, 항암제가 말초신경의 수초 또는 축삭에 손상을 주어 암 환자는 감각 신경장애(감각 저하, 감각 이상, 감각 상실, 감각 과민, 촉각 장애, 통증) 뿐만 아니라 운동신경장애(근력 약화, 근육 경련)로 인하여 일상생활에 어려움을 겪게 된다[9, 10]. 즉, CIPN은 암 환자의 신체적 기능을 저하시켜 일상활동을 방해하고, 더 나아가 삶의 질에도 부정적인 영향을 미쳐 중요한 간호 문제로 대두되고 있다[11]. 항암화학요법을 시작하고 1달 뒤에는 약 68.1%, 3개월 뒤에는 60%의 환자가 CIPN을 경험하며, 30%의 암 환자는 6개월 이상에서 수년간 CIPN을 경험한다[12]. CIPN은 암환자의 생명에 치명적인 영향을 미치지는 않지만, 증상발현 후수개월에서 수년까지도 지속되거나 비가역적인 후유증으로 남기 때문에 지속적인 관심이 필요하다[12]. 하지만, 아직 CIPN을 효과적으로 경감시킬 수 있는 치료방법이나 중재방법이 없어 암 환자에게 증상이 발현되면 항암제 용량을 줄여 증상의 추이를 관찰한다[13]. 그럼에도 증상이 완화되지 않으면 치료가 지연되고 결국 항암치료를 중단하기까지 이르는데, 이는 암 환자의 생존 문제와도 직결된다[7, 13].
국내외에서 CIPN을 완화시키기 위하여 침요법[14], 마사지[15], 운동[16] 등의 비약물적 중재연구가 시도되고 있다. 이 중침요법과 마사지는 CIPN 완화에 도움이 된다고 밝혀진 바[17]가 있으나, 운동 중재는 아직까지 암 환자의 CIPN에 적용하였을 때 일관된 결과가 없는 실정이다. 운동을 통한 미토콘드리아 (mitochondria)의 에너지 생성과 말초신경의 혈류 증가는 손상된 수초와 축삭의 회복을 유도하여 CIPN을 완화시키는 효과가 있다고 하였다[10, 18]. Mols 등[7]의 연구와 Greenlee 등[19]의 연구에서는 운동 중재가 CIPN을 경감시키는데 효과가 있었다고 하여 이를 지지하였다. 하지만 Hammond 등[20]과 Clark 등[21]의 연구에서는 운동 중재가 CIPN을 완화하는데 영향을 미치지 않았다.
선행연구에서와 같이, 운동 중재는 아직까지 CIPN 완화에 대한 일관된 결과가 없을 뿐 아니라 암 환자의 CIPN에 적용한 운동 중재의 효과를 종합하고 비교한 연구는 거의 없는 실정이다. 또한 Tanay 등[22]이 최근에 수행한 체계적 문헌고찰 결과, 단일군 사전-사후 설계(one-group pretest-posttest design)연구들에서 운동 중재가 암 환자의 CIPN을 완화하는데 유의한 효과가 있다고 하였으나, 무작위 통제실험(Randomized Controlled Trial, RCT) 연구들에서는 운동 중재의 효과가 일관성이 없다고 하였다. Duregon 등[23]은 항암화학요법을 받는 암환자를 대상으로 운동 중재의 효과에 대한 체계적 문헌고찰을 수행하였는데 최종 문헌의 수가 적고 연구 간의 이질성이 높아 운동중재의 효과크기를 측정할 수 없었다고 하였다. Kanzawa-Lee 등[24]의 연구에서는 운동 중재를 통해 암 환자의 CIPN이 개선되었다고 하였지만, 통합적 문헌고찰(integrative review)에 그쳤다. 이에 본 연구는 최근의 연구 경향까지 반영한 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 통해 암 환자의 CIPN에 적용한 운동 중재와 관련된 연구결과를 바탕으로 운동 중재의 효과를 통합하고 분석하여 CIPN 수준을 감소시킬 수 있는 중재 매뉴얼 개발뿐만 아니라 중재를 적용하는 데 있어 근거를 마련하고자 한다.
본 연구의 목적은 항암화학요법을 받은 암 환자의 말초신경병증에 적용한 운동 중재 문헌을 체계적으로 고찰하고 메타분석을 통하여 중재의 효과크기를 확인하기 위함이다.
본 연구는 항암화학요법을 받은 암 환자의 말초신경병증에 적용한 운동 중재의 효과를 파악한 연구결과들을 통합하고 분석하기 위하여 수행한 체계적 문헌고찰 및 메타분석 연구이다.
본 연구는 한국보건의료연구원(National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency, NECA)의 NECA 체계적 문헌고찰 매뉴얼[25]과 Preferred Reporting Item for Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA)의 체계적 문헌고찰 지침[26]을 따라 수행하였다. 체계적 문헌고찰을 위한 핵심질문 Participants, Interventions, Comparisons, Outcomes, Study Design (PICO-SD) framework의 기준에 맞추어 문헌의 선정기준을 다음과 같이 설정하였다. (1) 연구대상은 만 19세 이상의 항암화학요법을 받은 경험이 있는 암 환자이다. (2) 중재방법은 항암화학요법을 받은 암 환자에게 시행한 운동 중재이다. 이때 운동은 능동적(active)으로 신체 활동을 하는 것으로 제한하였다. (3) 비교 대상은 만 19세 이상의 항암화학요법을 받은 경험이 있는 암 환자에게 운동 중재를 포함하지 않은 일반적인 CIPN 중재를 시행하였거나 개입을 하지 않는 것으로 하였다. (4) 결과변수는 운동 중재를 시행한 전, 후의 CIPN수준 차이로 보았다. (5) 연구설계는 무작위 통제실험(RCT)으로 하였다. 문헌의 배제기준은 (1) 학위논문, 단행본, 포스터, 보고서, 초록만 제시한 연구로 하였는데, 이는 포함된 연구의 질을 보장하기 위함이다. (2) 실험연구가 아닌 문헌(관찰연구, 질적연구, 체계적 문헌고찰, 메타분석연구 등) 또는 유사실험연구, (3) 한국어 또는 영어가 아닌 언어로 출판된 문헌이다. (4) 능동적으로 신체 활동을 하지 않고 정적인 자세를 유지하는 수동적인 운동 중재(whole body vibration 등)는 배제하였다.
자료 검색은 2021년 1월 14일 수행하였으며 각각의 데이터베이스가 자료를 제공하는 연도부터 2020년 12월 31일까지 국내외 학술지에 게재된 문헌을 대상으로 하였다. 검색 데이터베이스는 국외의 경우 PubMed, Excerpta Medica dataBASE (EMBASE), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), 국내의 경우 한국학술지인용색인(Korea Citation Index, KCI), 한국학술정보(Korean studies Information Service System, KISS), 한국의학논문데이터베이스(Korean Medical dataBASE, KMBASE), 한국과학기술정보연구원(Korea institute of Science and Technology information, KiSTi), 한국연구정보서비스(Research Information Sharing Service, RISS)를 이용하였다. 검색어의 선정과 검색은 의학주제표목(Medical Subject Headings, MeSH)과 생명과학분야 용어색인(EMbase TREE, EMTREE)을 이용하였다. 연구자 2인은 독립적으로 일차 검색을 통해 포함되어야 할 검색어를 선정하고 토의하였다. 최종적으로 국외 데이터베이스 검색에 사용된 용어는 ‘cancer’[textword], ‘neoplasms’[MeSH], ‘chemotherapy’[textword], ‘chemotherapy-induced peripheral neuropathy’[textword], ‘CIPN’[textword], ‘peripheral neuropathy’[textword], ‘exercise’[MeSH], ‘yoga’[MeSH], ‘balance’[textword], ‘fitness’[textword], ‘aerobic’[textword], ‘training’[textword]으로, 국내 데이터베이스 경우 ‘말초신경병증’, ‘운동’, ‘요가’, ‘유산소’, ‘근력’으로 설정하였다. 자료 검색 과정은 체계적 문헌고찰 문헌 검색 경험이 있는 연구자 2인이 독립적으로 시행 후 일치하는지 확인하였다.
본 연구는 PICO-SD에 따른 선정기준 및 배제기준에 따라문헌을 선정하고 PRISMA flow diagram을 이용하여 문헌의 단계별 선택과정을 나타내었다. 먼저 데이터베이스를 통해 문헌을 검색하였으며 추가로 선행논문의 참고문헌에서 문헌을 수집하였다. 서지 관리 프로그램(EndNote 20)을 이용하여 중복된 문헌을 제거한 후 연구자 2인이 독립적으로 제목과 초록을 중심으로 검토하였고 서로 다른 의견이 있는 경우 연구자 간합의를 통해 결정하였다. 그 후 문헌의 전문을 확인하여 최종분석 문헌을 선정하였다. 자료추출은 연구자 2인이 독립적으로 수행 후 의견이 다를 시 토의하여 진행하였다.
최종 분석대상으로 선정된 문헌의 질 평가는 2명의 연구자가 독립적으로 수행하였으며 의견이 일치하지 않을 때 원문을 재검토한 후 연구자 간 합의를 통해 결정하였다. 이때 코크란 연합의 Revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials (RoB 2) 도구를 사용하여 비뚤림 위험을 평가하였다[27]. RoB 2 도구는 무작위 배정 과정(randomization process), 배정된 중재로 인한 편차(deviation from the intended intervention), 불완전한 결과자료(missing outcome data), 결과측정도구(measurement of the outcome), 선택적 결과 보고 (selection of the reported result)의 5가지 영역으로 평가한다. 각 영역은 다수의 평가 문항으로 구성되어 있으며 제시된 알고리즘(algorithm)을 통해 5개의 영역을 비뚤림 위험 낮음, 불확실, 높음으로 평가하였다.
문헌의 특성은 기술통계(빈도, 백분율)로 제시하였다. 메타분석은 코크란 연합의 Review Manager (RevMan) 5.3 version을 사용하여 운동 중재 전, 후에 따른 대상자의 CIPN수준에 대한 효과크기 분석 및 이질성을 검증하였다. 숲 그림 (forest plot)으로 효과 값의 방향과 신뢰구간을 확인하였으며, 결괏값에 대한 효과크기는 표준화 평균 차(Standardized Mean Difference, SMD)로 확인하였다. 무작위 배정된 그룹이 3개 군 이상인 문헌은 본 연구에서 제시한 PICO-SD에 따라 운동 중재를 제공한 중재군과 운동 중재를 제공하지 않은 대조군만을 선택하여 분석하였다. 예를 들어, 추가로 모집된 건강한 대조군은 분석에 포함하지 않았다. 평가 시점에 따라 중재 효과가 다르게 나타날 수 있으므로 2회 이상 평가가 이루어진 경우, 다른 문헌들과 동일한 시점의 결괏값으로 비교하기 위해계획된 운동 중재를 모두 마친 직후에 평가된 값을 사용하였다. CIPN의 증상이 저림, 통증, 무딤 등과 같이 다양하여 CIPN을 여러 개의 도구로 측정한 문헌이 많았다. 이러한 경우 해당 문헌의 연구자가 일차적(primary)으로 선정한 도구의 결괏값을 분석에 사용하였다. 메타분석 모형은 포함된 문헌의 수와 대상자 수가 많지 않다고 판단하여[25] 고정효과모형(fixed effects model)으로 하였다. 문헌에 구체적인 자룟값이 제시되어있지 않을 시 해당 값을 얻기 위해 교신저자에게 연락하였으나 답변을 얻지 못했다. 문헌 간의 이질성은 Higgin’s I2 검정을 이용하였다. I2이 0%이면 이질성이 없음, 25% 미만이면 작은 크기의이질성, 25% 이상 75% 미만이면 중간 정도의 이질성, 75% 이상은 이질성이 큰 것으로 판단하였다[28]. 또한 선정된 문헌이 10개 미만이어서 출판편향 검증은 시행하지 않았다[29]. 메타분석을 수행할 수 없는 문헌은 정성적 합성을 통해 자료를 분석하였다.
본 연구는 연구자가 소속된 일개 대학교 생명윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 심의면제(IRB No. 210111-1A)를 받은 후 시행되었다.
검색식을 데이터베이스에 검색한 결과 2,912편의 문헌이 검색되었고 추가로 선행논문에서 3편의 문헌을 수집하였다. 중복된 문헌을 제거한 후 2,600편의 문헌을 제목과 초록을 중심으로 검토하였고 45편 문헌의 전문을 확인하였다. 그중 14편이 연구설계 기준에 맞지 않았고, 10편이 회색문헌으로 배제조건에 해당하였다. 또한 6편이 비교 대상 기준에 부합하지 않았으며 5편이 결과 변수 기준에 맞지 않았다. 1편의 문헌에서는 항암화학요법을 받지 않은 대상자가 포함되어 연구대상 조건에 부합하지 않았다. 그 결과 최종적으로 9편의 문헌을 선정하였으며 그중 메타분석이 가능한 4편의 문헌을 양적 합성하였다. 9편의 문헌 중 2편[A3,A6]은 CIPN을 이분형 변수로 측정하였고 1편[A9]의 문헌은 연속형 변수로 측정하였으나 평균이 0으로 측정되어 효과크기를 추정할 수 없었다. 또한 1편[A5]의 문헌은 중재군과 대조군의 기저상태에 유의한 차이가 있어 동질성이 보장되지 않았고 1편[A7]의 문헌에서는 결괏값을 제시하지 않았다. 따라서 위와 같은 이유로 5편의 문헌을 메타분석에 포함하지 않았다(Figure 1).
Figure 1
Flow diagram of study selection.
질 평가 기준 항목에 따라 문헌의 질 평가 결과를 살펴보면, 무작위 배정 과정에서의 비뚤림 위험은 4편[A3,A4,A8,A9]이 낮음, 3편[A1,A6,A7]이 불확실, 2편[A2,A5]이 높음으로 평가되었다. 무작위 배정 과정이 눈가림 되지 않았거나 눈가림에 대한 언급이 없으면서 중재군과 대조군의 동질성이 보장되지 않은 경우 비뚤림 위험이 높았다. 배정된 중재로 인한 편차에서 의 비뚤림 위험은 2편[A6,A8]이 낮음, 1편[A1]이 불확실, 6편[A2-A4,A5,A7,A9]이 높음으로 나타났다. Per-protocol 분석을 시행하면서 운동 중재의 순응도를 보정하여 분석하지 않은 경우 비뚤림 위험이 높았다. 불완전한 결과 자료로 인한 비뚤림 위험은 6편[A1-A3,A6,A8,A9]이 낮음, 1편[A4]이 불확실, 2편[A5,A7]이 높음으로 평가되었다. 결측값 처리 방법을 구체적으로 제시하지 않으면서 대상자 탈락률이 높은 경우 비뚤림 위험이 높았다. 결과 측정도구로 인한 비뚤림 위험은 3편[A3,A8,A9]이 낮음, 5편[A1,A2,A4-A6]이 불확실, 1편[A7]이 높음으로 나타났다. 결과 측정 시 눈가림이 되었는지 나타나 있지 않고 이것이 결과 평가에 영향을 주었는지 알 수 없는 경우 비뚤림 위험이 높았다. 선택적 결과 보고로 인한 비뚤림 위험은 7편[A1-A4,A6,A8,A9]이 낮음, 2편[A5,A7]이 불확실로 평가되었다. 연구 프로토콜이 없고 결과가 구체적으로 제시되지 않았거나 결과 분석방법이 다양하지 않은 경우 비뚤림 위험이 불확실로 나타났다. 각 문헌별 질 평가 결과를 살펴보면, 1편[A8]의 문헌에서 5개의 기준 모두 비뚤림 위험 낮음으로 평가되었다. 2편[A3,A9]의 문헌에서 4개의 기준이 비뚤림 위험이 낮았고, 1편[A6]의 문헌에서 3개의 기준이 비뚤림 위험이 낮게 평가되었다. 3편[A1,A2,A4]의 문헌에서 2개의 기준만이 비뚤림위험이 낮았으며, 2편[A5,A7]의 문헌에서는 2개의 기준에서 비뚤림 위험이 불확실, 나머지 3개의 기준에서 비뚤림 위험이 높게 나타났다(Figure 2).
Figure 2
The results of risk of bias.
선정된 9편 문헌의 특성을 분석한 결과는 다음과 같다(Table 1, 2). 연구의 수행 연도별 분포는 2014, 2019, 2020년이 각각 2편(22.2%)으로 가장 많았다. 연구 수행 국가는 미국과 독일이 각각 3편(33.3%)으로 가장 많았고, 인도가 2편(22.2%), 캐나다가 1편(11.1%)으로 뒤를 이었다.
Table 1
Descriptive Analysis of Included Studies (N=9)
Table 2
Summary of Included Studies (N=9)
연구대상자의 특성을 살펴보면 대상자의 암의 종류를 여러가지로 포함하여 선정한 경우가 5편(55.6%), 유방암, 폐암, 림프종이 각각 1편(11.1%)이었다. 항암화학요법의 종류는 Taxane계열, Platinum 계열이 각각 1편(11.1%), 혼합한 경우가 6편 (66.7%)이었다. 대상자 모집 시 항암화학요법의 상태는 항암화학요법을 시행 중인 경우가 6편(66.7%), 완료한 경우가 2편 (22.2%)이었다. 대상자 수는 30명 미만이 3편(33.3%), 30명에서 50명이 4편(44.4%), 50명 초과가 2편(22.2%)이었다. 대상자의 평균 나이는 50세 미만이 1편(11.1%), 50세 이상 60세 미만이 9편(44.4%), 60세 이상이 2편(22.2%)이었다.
운동 중재의 특성을 살펴보면 운동 장소는 의료기관이 4편 (44.4%), 대상자의 집이 3편(33.3%), 의료기관과 집인 경우가 2편(22.2%)이었다. 운동의 종류는 요가가 2편(22.2%), 유산소+근력+밸런스 운동이 1편(11.1%), 유산소+근력운동이 2편(22.2%),근력+밸런스 운동이 2편(22.2%), 밸런스 운동이 1편(11.1%), 신경활공운동(nerve gliding exercise)이 1편(11.1%)이었다.
중재 효과 측정 시 사용한 CIPN 도구를 살펴보면 Numeric Rating Scale (NRS)과 Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecology Oncology Group-Neurotoxicity (FACT/GOG-NTX)가 각각 3편(33.3%)으로 가장 많았다. Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)또는 Self-report version of Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (S-LANSS)가 2편(22.2%)이었고 European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of life Questionnaire Lung Cancer module-13 (EORTC QLQ LC-13)의 말초신경병증 하부척도, Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool (CIPNAT), Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03 (CTCAE), Pain-DETECT, Peripheral deep sensitivity가 각각 1편(11.1%)이었다. 이때 한 문헌에서 여러 개의 도구를 사용할 수 있으므로 중복으로 포함되어있다.
메타분석에 포함되지 않은 5편의 문헌 중 3편[A3,A5,A6]에서 사후 조사 시 운동을 수행한 중재군이 대조군에 비해 유의하게 CIPN이 완화된 것으로 보고되었다. 1편[A7]의 문헌에서는 중재군과 대조군의 CIPN 증상을 비교하지는 않았으나 중재군의 사전-사후 평가 결과 CIPN이 유의하게 감소된 것으로 나타났다. 그러나 1편[A9]의 문헌에서는 중재군이 대조군에 비해 CIPN이 완화되었으나 통계적으로 유의하지 않았다(Table 2).
메타분석이 가능한 4편의 문헌을 분석한 결과 운동을 수행한 중재군이 대조군에 비해 CIPN이 유의하게 낮은 것으로 나타났다(SMD=−0.28, 95% Confidence Interval [CI]=−0.47~−0.09, p=.004). 문헌 간 이질성은 없는 것으로 분석되었다(I2=0%) (Figure 3). 통계적 이질성은 없었지만, 운동의 종류가 문헌 간다르므로 변량효과모형(random effect model)을 적용하여 추가로 분석하였다. 그 결과 고정효과모형과 마찬가지로 운동을 수행한 중재군이 대조군에 비해 CIPN이 유의하게 낮게 나타났으며(SMD=−0.28, 95% CI=−0.47~−0.09, p=.004) 문헌 간이질성 또한 없는 것으로 나타났다(I2=0%).
Figure 3
The results of meta-analysis.
본 연구는 항암화학요법을 받은 암 환자를 대상으로 CIPN에 적용한 운동 중재의 효과를 통합하고 분석하기 위해 운동을 수행한 중재군과 운동을 수행하지 않은 대조군에서 운동 중재전후 CIPN 수준 차이를 평가한 9편의 RCT 문헌을 체계적으로 고찰하고, 이 중 4편의 문헌에 대하여 메타분석을 시행하였다.
본 연구의 메타분석 결과, 운동 중재가 CIPN을 완화하는데 유의한 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 메타분석에 포함된 4편의 문헌[A1,A2,A4,A8]에서의 운동 중재 유형은 요가가 2편[A1,A2]이었으며, 나머지 2편[A4,A8]은 각각 유산소+근력운동과 밸런스 운동이었다. 운동 중재의 기간을 살펴보면 4편의문헌에서 모두 6~8주였으며, 이 중 3편의 문헌[A1,A2,A4]에서 대상자는 운동을 매일 60분씩 시행하였다. 추후에는 이와같은 운동 중재의 기간, 횟수, 회당 시간을 고려한 연구를 진행할 수 있을 것이다. 한편, 3편[A1,A2,A8]의 문헌에서 CIPN을 호소하는 대상자만을 등록하였는데, 이는 CIPN에 적용한 운동중재의 효과를 명확히 확인할 수 있었다고 할 수 있겠다. 각 문헌에서 일차적으로 선택한 CIPN 측정도구는 2편의 문헌[A1,A4]에서 NRS, 나머지 2편[A2,A8]에서는 FACT/GOG-NTX였다. 이처럼 본 연구의 메타분석에 포함된 문헌들의 운동 중재의 특성(유형, 기간, 횟수 등)과 CIPN 측정도구가 다양하였으므로 일관된 기준의 연구가 누적되면 그 효과를 검증할 필요가 있을것이다.
본 연구에 포함된 9편의 문헌을 살펴보면, 운동 중재를 제공한 장소가 의료기관인 경우 4편[A3,A5,A7,A8]으로 가장 높은 비율을 차지하였다. 이 중 2편[A3,A5]에서 운동을 수행한 중재군이 대조군에 비해 CIPN이 유의하게 완화된 것으로 나타났다. 대상자의 집에서 운동 중재가 시행된 문헌은 3편[A4,A6,A9]으로 이 중 2편[A4,A6]에서 중재군의 CIPN이 대조군보다 유의하게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 또한 운동 중재가 의료기관과 집에서 진행된 문헌[A1,A2] 중에서는 한편[A1]에서만 유의한 효과가 있었다. 하지만 운동 중재가 제공된 장소에 따른 효과를 확인하기에는 선행연구의 수가 적기때문에, 추후 연구들이 축적되면 운동 중재를 시행한 장소에 따른 운동 중재 효과의 차이가 있는지 검증하는 것이 필요하겠다.
본 연구결과를 통해 확인된 운동 중재를 살펴보면, 9편의 문헌 중 한 가지 이상의 유형을 포함한 운동 중재가 한 가지 유형의 운동 중재에 비해 높은 비율(55.6%)을 차지하였으며 이는 선행연구[24]에서도 확인할 수 있다. Kanzawa-Lee 등[24]의 연구에서 두 가지 이상의 유형을 포함한 모든 운동 중재가 CIPN을 완화하는데 효과가 있었는데, 특히 유산소 운동이 포함된 운동 중재가 CIPN에 상당한 효과가 있었다고 하였다. Duregon 등[23]도 마찬가지로 두 가지 이상의 유형을 포함한 운동 중재가 증상 완화에 효과적이라 하였으며 앞으로 진행될 운동 중재 연구에서는 유산소, 근력, 감각 운동을 포함하도록 제언하였다. 이렇듯 선행연구들을 통해 한 가지 유형의 운동 중재보다 두 가지 이상의 유형을 포함한 운동 중재에서 CIPN의 완화 효과가 있었음을 확인할 수 있었다[10, 16]. 그러므로 추후 연구에서는 한 가지 유형의 운동 중재보다는 두 가지 이상의 유형을 포함한 운동 중재를 적용하는 것이 CIPN을 완화하는데 더 효과적이라고 할 수 있겠다. 하지만 두 가지 이상의 유형을 포함한 운동 중재이더라도 운동 중재의 유형별로 효과에 차이가 있었다고 하여[23] 유형별 CIPN 완화 효과를 검증한 연구 또한 필요할 것이다.
본 연구에 포함된 9편의 모든 문헌에서 운동 중재의 기간은 최소 6주~최대 36주였고 한 편[A9]에서만 CIPN이 경감될 때까지 매일 운동을 수행하도록 하였다. 본 연구에 포함된 문헌중 6주~10주 동안, 매일 30분 이상 운동 중재를 제공한 3편의 문헌[A1,A4,A6]에서 중재군이 대조군과 비교하여 CIPN이 유의하게 감소하였다. 이 외에 운동 중재의 유의한 효과가 있는것으로 밝혀진 Streckmann 등[A3]의 문헌에서는 운동 중재기간이 36주였고 매일 운동을 진행하지는 않았지만, CIPN이 시간이 지나면서 완화되는 특성이 있기 때문에[12] 이와 더불어 운동의 효과가 나타난 것으로 보인다.
본 연구에 포함된 9편의 문헌 중 6편의 문헌[A3-A7,A9]에서 항암화학요법을 받는 환자를 연구대상자로 등록한 후 운동중재를 제공하였다. 이 중 5편[A3-A7]에서 운동 중재가 CIPN을 경감시키는데 유의한 효과가 있다고 밝혀졌다. 하지만 CIPN은 시간이 지나면서 증상이 완화되는 경향이 있기 때문에[12]결과를 해석하는데 있어 주의가 필요할 것이다. 한편, 대상자의 항암화학요법이 완료된 후 운동 중재가 제공된 문헌은 2편[A1,A2]이었다. Bao 등[A1]의 문헌에서는 중등도 강도 이상의 CIPN을 경험하는 대상자에게 운동 중재를 제공하였고 CIPN 증상을 완화하는데 효과가 있었다. Clark 등[A2]의 문헌에서는 3개월 이상의 지속적인 CIPN을 경험하는 대상자에게 운동 중재를 제공하였으나 유의한 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 이와 같이 항암화학요법이 완료된 환자를 대상으로 한 연구의 수가 적고, 더불어 CIPN을 경험하는 암 환자의 약 30%에서 6개월 이상의 만성 CIPN을 경험하고 있으므로[12] 항암화학요법이 완료되고 CIPN을 경험하는 대상자를 위한 운동 중재의 효과를 확인하기 위해서 추가적인 연구가 진행되어야 할 것이다. 즉, 대상자의 항암화학요법 상태에 따라 운동 중재의 효과도 다를 것이라 사료되기 때문에 추후 연구가 축적되면 대상자 등록 당시의 항암화학요법 진행 상태에 따른 운동중재의 효과를 확인하는 체계적 문헌고찰 및 메타분석 연구가 진행되어야 할 것이다. 또한, 본 연구에 포함된 9편의 문헌중 등록 당시 CIPN이 있는 대상자만을 선정한 문헌은 4편[A1,A2,A6,A8]이었다. 이 중, 2편[A1,A6]에서 운동 중재가 CIPN을 경감시키는데 효과가 있는 것으로 나타났다. 한편 CIPN 유무와 상관없이 대상자 등록을 진행한 나머지 5편의 문헌 중 4편[A3-A5,A7]에서 CIPN이 통계적으로 유의하게 완화되었다. 하지만 등록 당시 대상자의 CIPN 유무에 따라 운동 중재의 효과도 다르게 나타날 것이므로 앞으로는 대상자 등록 당시 CIPN 유무를 파악한 후 CIPN이 있는 대상자에게만 운동중재를 제공하여 운동 중재가 CIPN을 완화하는데 분명한 효과가 있는지 검증하는 연구가 필요하다.
본 연구에 포함된 암 환자의 CIPN에 적용한 운동 중재 RCT 문헌들은 2012년도부터 출판되기 시작하였고, 9편의 문헌 중 4편이 최근 2년 이내인 2019~2020년도에 출판되었다. 국외에서는 CIPN에 일찍이 관심을 가지기 시작했으며 이를 관리하기 위해 운동 중재뿐만 아니라 아로마요법, 침요법 등의 다양한 중재를 제시하고 적용한 연구들이 꾸준히 출판되고 있다. 하지만 국내에서는 CIPN에 적용한 침요법, 발반사요법(foot reflexology)의 중재는 존재하나 이 외 운동 중재를 포함한 다른 중재 연구는 전무한 실정이다[17]. 이는 CIPN의 기전이 명확히 밝혀지지 않았고 생명과 직결되는 증상이라고 여겨지지 않아[12, 30] 큰 관심을 받지 못했기 때문인 것으로 생각된다. CIPN은 감각신경장애와 운동신경장애를 초래하여 암 환자의 일상생활 기능을 떨어뜨리기 때문에 CIPN을 경감시키기 위한 프로그램을 개발하고 효과를 파악하는 체계적으로 설계된 연구가 요구된다.
본 연구에 포함된 대부분의 문헌들에서 대상자의 CIPN 수준을 마지막으로 사정한 시점은 운동 중재가 마무리된 직후였다. 하지만 CIPN의 특성상 대상자는 수개월에서 수년간 증상을 경험할 수 있으므로 후속 사정이 필요하다. 더불어 CIPN에 적용한 운동 중재의 장기 효과를 보기 위해서 중재가 끝난 후에도 CIPN 수준을 추적할 필요가 있을 것이다.
본 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 메타분석에 포함된 Kleckner 등[16] 문헌의 연구대상자는 총 355명(중재군 170명, 대조군 185명)으로, 메타분석에 포함된 4편의 문헌 중 대상자 수가 가장 많아 가중치(weight; 83.9%)가 높아졌다. 문헌 한편[16]의 가중치가 높았기 때문에 전체 효과크기가 유의하게 높아졌을 가능성이 있으므로 결과 해석에 주의가 요구된다. 분석에 포함된 문헌의 연구대상자 수가 소규모인 연구가 많았으므로 추후에는 대상자 수를 충분히 확보한 후속 연구들이 진행되어야 할 것이다. 둘째, 연구에 포함된 문헌들의 질 평가 결과 모든 항목에서 비뚤림 위험이 낮다고 평가된 문헌은 한 편뿐이었으므로 앞으로는 체계적으로 설계된 연구가 진행되어야 할 것이다. 셋째, 본 연구는 사전에 프로토콜(protocol) 등록과정을 거치지 않았음을 제한점으로 밝힌다. 마지막으로, Tanay 등[22]의 연구에서 포함된 문헌들 간 운동 중재의 유형, 기간, 구성에 차이가 있기 때문에 한 가지의 운동을 권장하는 것은 어렵다고 하였다. 본 연구에서 분석에 포함된 문헌들에서도 마찬가지로 대상자 선정기준 및 운동 중재의 특성이 다양하므로 연구가 축적된 후, 일관된 기준을 적용한 체계적 문헌고찰 및 메타분석 연구가 진행되어야 할 것이다.
현재까지 CIPN에 적용한 운동 중재의 효과를 확인하고자 한연구는 대부분 문헌고찰에 그쳤지만[23, 24, 25], 본 연구는 CIPN을 효과적으로 치료하기 위한 뚜렷한 방법이 없는 상황에서 암환자의 CIPN에 적용한 능동적인 운동 중재의 효과를 통합하고자 시도되었다는 점에서 의의가 있다. 본 연구결과를 통한 효과적인 운동 중재는 두 가지 이상의 유형을 포함하고, 최소 6주, 회당 60분 이상 매일 시행하는 것으로 밝혀졌으므로 후속 연구에서 이를 고려할 수 있을 것이다. 본 연구의 결과는 암 환자의 CIPN 완화를 위한 능동적인 운동 중재 효과에 대한 근거를 제시하였으므로 추후 표준화된 운동 중재를 개발하는데 기초자료로써 기여할 수 있을 것이다.
본 연구에서는 항암화학요법을 받은 암 환자의 CIPN에 적용한 운동 중재 문헌을 통합하고 그 효과를 확인하기 위해 체계적 문헌고찰과 메타분석을 시행하였다. 그 결과, 운동 중재가 CIPN 완화에 효과가 있다고 밝혀졌다. 본 연구는 선행연구에서 효과가 있을 것으로 밝혀진 운동 중재 문헌들의 메타분석을 시도했다는 점에서 의의가 있다고 할 것이다. 또한 체계적 고찰을 통해 근거를 마련하였기 때문에 CIPN에 적용한 운동 중재 개발의 기초자료로써 기여할 수 있을 것이다. 그러나 본 연구에서 메타분석에 포함된 문헌의 수가 4편으로 적어 대상자의 수가 많지 않았고, 한 편의 문헌이 가중치가 높아 전체 문헌에서 운동 중재가 유의한 효과가 있었을 가능성이 있어 해석에 주의를 기해야 할 것이다.
본 연구결과를 토대로 다음과 같이 제언한다. 추후에는 충분한 대상자 수를 확보한 연구가 진행되어야 할 것이다. 또한 항암화학요법을 받은 암 환자에 대한 CIPN 운동 중재의 효과를 규명하기 위해 추가적인 RCT 연구가 이루어져야 하겠다. 더나아가 CIPN을 경험하는 암 환자들의 증상 완화를 위한 근거기반의 운동 중재 표준지침 개발이 필요하다. 이를 위해서 운동중재의 특성(유형, 기간, 횟수 등), 운동 중재의 적용 시기와 대상자 등록 당시 항암화학요법 완료여부, CIPN 유무 등에 따른 체계적 문헌고찰 및 메타분석 연구가 진행되어야 할 것이다.
CONFLICTS OF INTEREST:The authors declared no conflict of interest.
AUTHORSHIP:
Study conception and design acquisition - CYH and KDH.
Data collection - CYH and KDH.
Analysis and interpretation of the data- CYH and KDH.
Drafting and critical revision of the manuscript- CYH and KDH.
The authors would like to thank to Professor Soo Hyun Kim for her advice and encouragement.
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